風(fēng)口過(guò)后，生物醫(yī)藥靠“稀缺性”和一兩個(gè)在研管線撐起估值一片天的日子似乎也一去不復(fù)返了。對(duì)此，身處美股市場(chǎng)的亙喜生物(GRCL.US)或許深有感觸。

去年1月，亙喜生物初登美股便感受到了來(lái)自華爾街的熱情。上市當(dāng)天，亙喜生物盤中股價(jià)大漲超50%，最終收漲31.89%，收盤價(jià)達(dá)到每股25.06美元，公司市值達(dá)到16.4億美元。

但此后，受中概股大環(huán)境以及生物醫(yī)藥行業(yè)風(fēng)口轉(zhuǎn)向的影響，公司股價(jià)在一年內(nèi)持續(xù)下跌。截至3月21日收盤，公司股價(jià)僅剩每股2.16美元，市值較上市時(shí)下滑91%。而就在這一周前，亙喜生物剛公布其2021年Q4季度及全年業(yè)績(jī)。

財(cái)報(bào)凸顯“未來(lái)可期”

按照以往的生物醫(yī)藥投資邏輯，管線的稀缺性、相關(guān)研發(fā)進(jìn)展以及順利程度往往會(huì)決定投資者的心態(tài)。對(duì)于一家未盈利的生物創(chuàng)新研發(fā)公司而言，投資者希望看到的是在一個(gè)完整年度中，公司核心管線研發(fā)取得顯著進(jìn)展。

對(duì)于亙喜生物，其管線稀缺性自不必多說(shuō)。與全球多數(shù)致力于CAR-T療法的“技術(shù)流”們不同，亙喜生物的研發(fā)更聚焦于解決這一賽道的普遍困難。

在全球范圍內(nèi)，CAR-T療法普遍面臨的重大難題包括：治療實(shí)體瘤有效率低，細(xì)胞制備速度慢以及自體療法成本過(guò)高。這些問(wèn)題極大地限制了CAR-T細(xì)胞療法的市場(chǎng)可及性，影響了研發(fā)公司的規(guī)模化盈利。只要能有效解決以上問(wèn)題，就能建立極高的技術(shù)壁壘。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，亙喜生物自主研發(fā)出FasTCAR 和 TruUCAR兩大技術(shù)平臺(tái)便是其“傍身法寶”。

FasTCAR平臺(tái)解決的是細(xì)胞制備速度慢的問(wèn)題。在FasTCAR平臺(tái)技術(shù)支持下，細(xì)胞制備能夠在24小時(shí)左右完成生產(chǎn)，這無(wú)疑極大提高了T細(xì)胞的生產(chǎn)效率。另一大核心TruUCAR平臺(tái)技術(shù)，則致力于解決CAR-T自體療法的技術(shù)局限性。公司可利用該技術(shù)開(kāi)發(fā)出源自無(wú)需HLA配型的健康供體的T細(xì)胞通用型CAR-T產(chǎn)品，有效降低治療成本，提高CAR-T細(xì)胞療法的市場(chǎng)可及性。

實(shí)際上，此次財(cái)報(bào)中，亙喜生物披露的主要也是這兩大技術(shù)平臺(tái)下的管線研發(fā)進(jìn)展。

2021年，在FasTCAR平臺(tái)下，核心候選藥物GC012F目前正處于臨床研究階段，評(píng)估其治療MM和B-NHL的安全性及有效性。其在中國(guó)開(kāi)展的、針對(duì)復(fù)發(fā)難治性 B-NHL的由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)(IIT)完成首批患者給藥，并在近期該產(chǎn)品還通過(guò)申請(qǐng)被授予了針對(duì)RR MM治療的孤兒藥資格認(rèn)定。

除此之外，財(cái)報(bào)中提到的更多是GC012F后續(xù)的臨床研發(fā)規(guī)劃。例如，公司計(jì)劃于2022年下半年，在美國(guó)遞交針對(duì)RR MM適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)，該進(jìn)度根據(jù)CDMO合作伙伴的產(chǎn)能限制做出了相應(yīng)的調(diào)整;還預(yù)計(jì)2022年在中國(guó)提交針對(duì)RR MM適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)。

而在TruUCAR平臺(tái)下，財(cái)報(bào)中提到，CD19/CD7雙靶向同種異體CAR-T候選產(chǎn)品GC502，目前正在中國(guó)開(kāi)展一項(xiàng)IIT研究，該研究旨在評(píng)估其治療B-ALL的安全性及有效性，其早期臨床數(shù)據(jù)將在4月12日的AACR年會(huì)上首次公布。

而用于治療T淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)的靶向CD7的同種異體CAR-T候選產(chǎn)品GC027則計(jì)劃在未來(lái)12個(gè)月間與海外及中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展溝通。

除此之外，亙喜生物還在財(cái)報(bào)中提到其最新研發(fā)的第二代針對(duì)實(shí)體瘤的增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞療法SMART CART平臺(tái)。據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解到，依托于獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，SMART CART能通過(guò)利用并扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境(TME)的抑制性信號(hào)，進(jìn)而有效地攻擊實(shí)體瘤;基于該平臺(tái)打造的產(chǎn)品旨在強(qiáng)化CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增能力及持續(xù)殺傷腫瘤的能力，并通過(guò)改善CAR-T細(xì)胞的持久性以延緩耗竭。

在該平臺(tái)的技術(shù)支持下，亙喜生物有望2022年在中國(guó)啟動(dòng)GC503針對(duì)包括卵巢癌在內(nèi)的間皮素陽(yáng)性實(shí)體瘤的IIT研究。另外公司還籌備在中國(guó)啟動(dòng)GC506針對(duì)CLDN18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤的IIT研究。

不難看到，雖然相比公司上市時(shí)僅有2款產(chǎn)品處在1期臨床，到2021年Q4季度，公司研發(fā)管線中達(dá)到1期臨床階段的產(chǎn)品已達(dá)到4款，并且在細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的研發(fā)中，亙喜生物也有了長(zhǎng)足進(jìn)步，但毫無(wú)疑問(wèn)的是，公司當(dāng)前的研發(fā)管線離產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化仍有一段距離，在細(xì)胞療法賽道迅速發(fā)展的當(dāng)下只能說(shuō)“未來(lái)可期”。

而公司股價(jià)和估值出現(xiàn)持續(xù)下滑，原因或許在于公司的研發(fā)進(jìn)度趕不上全球生物醫(yī)藥投資風(fēng)口轉(zhuǎn)變的速度。

如何在“后紅利”投資環(huán)境下突圍?

毫無(wú)疑問(wèn)，現(xiàn)在的國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥發(fā)展正處在未盈利生物藥企紅利末期。

在這個(gè)紅利期階段，集采政策的出臺(tái)給了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)依賴高增長(zhǎng)，高毛利，高銷售費(fèi)用的傳統(tǒng)生物醫(yī)藥行業(yè)敲響了警鐘;同時(shí)未盈利企業(yè)IPO政策的出臺(tái)，疊加上CXO服務(wù)的興起，給眾多創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)者及資本，提供了足夠大的想象空間。

這個(gè)階段最明顯的特征便在于Biotech公司如同雨后春筍般的破土而出。

然而隨著一方面仿制藥集采價(jià)格屢創(chuàng)新低，持續(xù)的集采會(huì)不斷壓低企業(yè)利潤(rùn);另一方面，創(chuàng)新藥也遇到各種各樣的挑戰(zhàn)，無(wú)論在醫(yī)保價(jià)格、市場(chǎng)規(guī)模、競(jìng)爭(zhēng)格局還是國(guó)際化進(jìn)程上都遇到了麻煩。而資本市場(chǎng)的表現(xiàn)，更是給了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)的打壓，這使得無(wú)論是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還是海外市場(chǎng)，都對(duì)生物醫(yī)藥企業(yè)越來(lái)越不友好。

實(shí)際上，“不友好”的原因多半來(lái)自于投資風(fēng)向的轉(zhuǎn)變。未盈利生物藥企估值紅利期的結(jié)束，或與當(dāng)前不確定的宏觀環(huán)境以及疫情出現(xiàn)導(dǎo)致全球產(chǎn)業(yè)鏈停擺，進(jìn)一步促進(jìn)中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在全產(chǎn)業(yè)鏈布局以及國(guó)際化布局的前進(jìn)步伐有關(guān)。

資金在面對(duì)二級(jí)市場(chǎng)震蕩時(shí)，挖掘具有強(qiáng)大“體系化競(jìng)爭(zhēng)”優(yōu)勢(shì)、具備收入確定性與國(guó)際化先發(fā)布局的標(biāo)的，通常會(huì)成為獲得正收益的關(guān)鍵要素，這也是市場(chǎng)最近更傾向Biopharma價(jià)值的重要原因。

不過(guò)對(duì)于亙喜生物而言，其研發(fā)能力及研發(fā)方向稀缺性自然毋庸置疑。

在傳統(tǒng)的自體治療策略下，需要針對(duì)每個(gè)病人定制化的產(chǎn)品，每個(gè)批次的產(chǎn)品需要使用病人自體的T細(xì)胞，在應(yīng)用前需要進(jìn)行嚴(yán)格的分離篩選，轉(zhuǎn)導(dǎo)激活，灌裝質(zhì)檢冷鏈運(yùn)輸，最后輸回病人體內(nèi)。整個(gè)流程耗時(shí)2-4周的時(shí)間。

抽象來(lái)看，細(xì)胞的制備其實(shí)是根據(jù)終端需求訂單式生產(chǎn)，病人數(shù)量的不穩(wěn)定導(dǎo)致公司無(wú)法對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行穩(wěn)定的排產(chǎn)。并且細(xì)胞制備背后的固定成本，如生產(chǎn)廠房設(shè)備折舊、租金，員工支出以及水電等屬于剛性支出，因此不能持續(xù)滿負(fù)荷進(jìn)行細(xì)胞制備，將極大提高公司的成本。

FasTCAR和TruUCAR兩大技術(shù)之所以是革命性的，在于其從時(shí)間和空間兩個(gè)維度提高了T細(xì)胞制備的效率。尤其是通用CAR-T細(xì)胞的研發(fā)，有望將細(xì)胞制備從治療周期中順利剝離，將CAR-T細(xì)胞療法從定制化的自體策略中“解放”出來(lái)。這也是細(xì)胞療法走向工業(yè)化和規(guī)模化的基礎(chǔ)。擴(kuò)大市場(chǎng)可及性，意味著細(xì)胞制備的排產(chǎn)有望趨于穩(wěn)定，這將有助于公司實(shí)現(xiàn)跨越式的降本提效，形成相對(duì)同行的牢不可破的護(hù)城河。

但以上也僅是細(xì)胞治療企業(yè)走向規(guī)模化市場(chǎng)的第一步。由于醫(yī)藥行業(yè)與普通制造業(yè)不同，產(chǎn)品安全性要求保證嚴(yán)格的質(zhì)量控制和監(jiān)測(cè)，這也是CAR-T生產(chǎn)過(guò)程的重中之重。

參考吉利德對(duì)于Yescarta的生產(chǎn)質(zhì)控，主要是從6個(gè)方面進(jìn)行的。生產(chǎn)的原材料試劑、在線監(jiān)測(cè)、在線控制測(cè)試、批次發(fā)布測(cè)試、使用身份鏈系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)可追溯性以及制造流程的驗(yàn)證、監(jiān)控和追溯。這套質(zhì)量控制體系沿用了前列腺癌DC腫瘤疫苗Provenge的質(zhì)量管理體系和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，Norvatis和Juno的質(zhì)量控制體系也沿用了該理念。

在資本市場(chǎng)更注重生物醫(yī)藥企業(yè)商業(yè)化能力以及成長(zhǎng)確定性的當(dāng)下，針對(duì)亙喜生物價(jià)投的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)或已從此前的研發(fā)管線突出進(jìn)展，轉(zhuǎn)移到公司的關(guān)鍵商業(yè)化推進(jìn)上。因此投資者押注所看重的要點(diǎn)在于公司的降本增效以及規(guī)模制備的產(chǎn)能及效率上。

值得一提的是，目前亙喜生物的研發(fā)方向正是為了解決細(xì)胞療法規(guī)模制備的效率及成本問(wèn)題。財(cái)報(bào)中也提到，F(xiàn)asTCAR平臺(tái)目前已經(jīng)可實(shí)現(xiàn)次日生產(chǎn)完畢的自體CAR-T細(xì)胞療法，較大提高了產(chǎn)品制備效率。因此對(duì)于亙喜生物而言，目前的股價(jià)和估值仍沒(méi)到終點(diǎn)，待其產(chǎn)品商業(yè)化推進(jìn)到關(guān)鍵期，投資者或可對(duì)其內(nèi)在價(jià)值進(jìn)行重新研判。