8月9日，資本邦了解到，江蘇亞虹醫(yī)藥科技股份有限公司(下稱“亞虹醫(yī)藥”)回復(fù)科創(chuàng)板首輪問詢。

圖片來源：上交所官網(wǎng)

在科創(chuàng)板首輪問詢中，上交所主要關(guān)注公司專利出資、對(duì)賭協(xié)議、核心技術(shù)人員、合作研發(fā)、市場(chǎng)空間、同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)、研發(fā)費(fèi)用、預(yù)計(jì)市值等24個(gè)問題。

具體看來，關(guān)于對(duì)賭協(xié)議，招股書披露，發(fā)行人、發(fā)行人全資子公司上海亞虹、發(fā)行人控股股東和實(shí)際控制人PANKE等于2020年10月與外部投資方股東簽署了《投資協(xié)議》。目前，以發(fā)行人控股股東和實(shí)際控制人PANKE作為對(duì)賭當(dāng)事人的部分投資方特殊權(quán)利仍存在恢復(fù)條款。

上交所要求發(fā)行人說明：(1)對(duì)賭協(xié)議簽署及清理的過程、是否存在糾紛或潛在糾紛、是否存在其他利益安排;(2)附恢復(fù)效力的協(xié)議是否符合《科創(chuàng)板審核問答》等相關(guān)監(jiān)管要求。

亞虹醫(yī)藥回復(fù)稱，亞虹有限、上海亞虹、PANKE、ZHUANGCHENGFENGJOHN、泰州東虹、泰州亞虹與外部投資方股東于2020年10月簽署了《關(guān)于江蘇亞虹醫(yī)藥科技有限公司之投資協(xié)議》，約定了董事會(huì)決議事項(xiàng)、股東會(huì)投票權(quán)、領(lǐng)售權(quán)、股權(quán)轉(zhuǎn)讓限制、優(yōu)先認(rèn)繳權(quán)、優(yōu)先購買權(quán)、共同出售權(quán)、清算優(yōu)先權(quán)、股權(quán)回購、反攤薄權(quán)等一系列投資方優(yōu)先權(quán)利和特殊權(quán)利(簡(jiǎn)稱“投資方特殊權(quán)利”)。

為清理投資方特殊權(quán)利，上述主體簽訂了《關(guān)于江蘇亞虹醫(yī)藥科技有限公司之投資協(xié)議之補(bǔ)充協(xié)議》(簡(jiǎn)稱“《補(bǔ)充協(xié)議》”)，各方同意，《投資協(xié)議》項(xiàng)下的領(lǐng)售權(quán)、清算優(yōu)先權(quán)、股權(quán)回購、反攤薄權(quán)中涉及亞虹有限或上海亞虹為責(zé)任主體的約定自動(dòng)終止且自始無效，且不得恢復(fù)效力;除上述約定外，投資方特殊權(quán)利自公司向中國證監(jiān)會(huì)地方派出機(jī)構(gòu)遞交上市輔導(dǎo)驗(yàn)收申請(qǐng)之前一日自動(dòng)終止。

如果發(fā)行人未在輔導(dǎo)驗(yàn)收合格之日起六個(gè)月提交上市申請(qǐng)材料或上市申請(qǐng)材料未被受理、上市申請(qǐng)被撤回、否決或終止或在獲得證監(jiān)會(huì)批文后十二個(gè)月內(nèi)未掛牌上市的，則領(lǐng)售權(quán)、股權(quán)轉(zhuǎn)讓限制、優(yōu)先認(rèn)繳權(quán)、優(yōu)先購買權(quán)、共同出售權(quán)、清算優(yōu)先權(quán)、股權(quán)回購和反攤薄權(quán)等投資方特殊權(quán)利應(yīng)恢復(fù)效力，但該等被恢復(fù)條款的相應(yīng)責(zé)任主體應(yīng)不再包括亞虹有限或上海亞虹，且被恢復(fù)的其他投資方特殊權(quán)利應(yīng)當(dāng)選擇不會(huì)導(dǎo)致公司控制權(quán)變化且不會(huì)影響公司持續(xù)經(jīng)營能力的方式執(zhí)行。

根據(jù)《補(bǔ)充協(xié)議》，亞虹有限、上海亞虹、PANKE、ZHUANGCHENGFENGJOHN、泰州東虹、泰州亞虹與外部投資方股東確認(rèn)各方之間不存在與《補(bǔ)充協(xié)議》約定內(nèi)容相沖突的任何形式的其他約定/文件/安排/承諾，也不存在其他任何約定/文件/安排/承諾涉及公司作為對(duì)賭協(xié)議當(dāng)事人，或可能導(dǎo)致公司控制權(quán)變化，或與公司市值掛鉤，或存在嚴(yán)重影響公司持續(xù)經(jīng)營能力或者其他嚴(yán)重影響投資者權(quán)益的情形。

綜上，截至本回復(fù)報(bào)告出具日，對(duì)賭協(xié)議簽署及清理的過程不存在任何糾紛、潛在糾紛或其他利益安排。

如本回復(fù)報(bào)告“問題3關(guān)于對(duì)賭協(xié)議”之“一、對(duì)賭協(xié)議簽署及清理的過程、是否存在糾紛或潛在糾紛、是否存在其他利益安排”之“對(duì)賭條款及/或其他投資方特殊權(quán)利條款簽署及清理情況”部分所述，發(fā)行人股東約定的部分投資方特殊權(quán)利已徹底終止且不再恢復(fù)其法律效力，部分投資方特殊權(quán)利將在發(fā)行人輔導(dǎo)驗(yàn)收未受理、上市申請(qǐng)被撤回、否決或終止時(shí)自動(dòng)恢復(fù)其效力。就可恢復(fù)效力的投資方特殊權(quán)利，保薦機(jī)構(gòu)已根據(jù)《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核問答(二)》問題10的監(jiān)管要求逐項(xiàng)核查。

因此，相關(guān)附恢復(fù)效力的投資方特殊權(quán)利，未將公司作為對(duì)賭協(xié)議當(dāng)事人，不存在可能導(dǎo)致公司控制權(quán)變化的約定，未與公司市值掛鉤，亦不存在嚴(yán)重影響公司持續(xù)經(jīng)營能力或者其他嚴(yán)重影響投資者權(quán)益的情形，符合《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核問答(二)》問題10的監(jiān)管要求。

關(guān)于市場(chǎng)空間，招股書披露，NMIBC目前以TURBT為標(biāo)準(zhǔn)治療手段，輔以膀胱化學(xué)灌注治療及免疫灌注治療以防止復(fù)發(fā)和進(jìn)展。已獲批上市的灌注化療藥物包括吡柔比星、表柔比星、多柔比星，并且羥基喜樹堿、絲裂霉素及吉西他濱等常見化療藥物也有臨床使用。發(fā)行人在研管線APL-1202的適應(yīng)癥為未經(jīng)治療的中危型NMIBC(單藥)和復(fù)發(fā)的中高危型NMIBC(與化療灌注聯(lián)用，聯(lián)合表柔比星灌注)。中國NMIBC市場(chǎng)規(guī)模2015年達(dá)到4億元，2019年增長(zhǎng)至7億元，2015-2019年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為14.4%，中國NMIBC市場(chǎng)將繼續(xù)保持增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)于2024年達(dá)到26億元，2030年預(yù)計(jì)達(dá)到88億元。2019年至2024年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為30.1%，2024年至2030年的預(yù)計(jì)復(fù)合年增長(zhǎng)率將達(dá)到22.5%。

上交所要求發(fā)行人說明：(1)根據(jù)與CDE的會(huì)議紀(jì)要，各類被批準(zhǔn)使用的化療灌注藥物之間的療效無顯著差別，在此情況下，發(fā)行人選擇表柔比星聯(lián)合用藥的具體原因及考慮;(2)表柔比星目前的市場(chǎng)份額、銷售規(guī)模、患者治療滲透率等，并據(jù)此測(cè)算發(fā)行人APL-1202產(chǎn)品聯(lián)用的市場(chǎng)規(guī)模;(3)未經(jīng)治療的中危型NMIBC和復(fù)發(fā)的中高危型NMIBC各自的患者數(shù)量、比例及報(bào)告期的變動(dòng)情況，結(jié)合產(chǎn)品依從性、醫(yī)生臨床用藥習(xí)慣等分別測(cè)算兩種適應(yīng)癥的市場(chǎng)滲透情況;(4)默沙東的PD-1腫瘤免疫抑制劑帕博利珠單抗上市后的最新銷售情況，結(jié)合問題11關(guān)于APL-1202的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)情況分析，說明若該等藥物在國內(nèi)上市，對(duì)發(fā)行人潛在市場(chǎng)空間的影響;(5)NMIBC市場(chǎng)規(guī)模及增長(zhǎng)情況的數(shù)據(jù)的來源，是否具有客觀性、權(quán)威性依據(jù);(6)要求發(fā)行人結(jié)合上述情況，對(duì)可預(yù)期的期間內(nèi)，市場(chǎng)空間進(jìn)行測(cè)算，并說明市場(chǎng)空間測(cè)算所引用的參數(shù)、底層數(shù)據(jù)、所依據(jù)的假設(shè)以及使用的模型是否謹(jǐn)慎合理，相關(guān)參數(shù)、數(shù)據(jù)的來源是否具有客觀性和權(quán)威性。

亞虹醫(yī)藥回復(fù)稱，根據(jù)《膀胱癌診療規(guī)范(2018年版)》，常用灌注化療藥物包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星，羥喜樹堿、絲裂霉素、吉西他濱等。各化療灌注藥物之間的療效無顯著差別。發(fā)行人最初選擇絲裂霉素作為APL-1202關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)用藥，并與CDE進(jìn)行了溝通。在獲得CDE同意后，發(fā)行人聯(lián)系了當(dāng)時(shí)國內(nèi)絲裂霉素唯一生產(chǎn)廠家浙江海正輝瑞制藥有限公司，發(fā)現(xiàn)其即將停產(chǎn)絲裂霉素。發(fā)行人進(jìn)行了市場(chǎng)調(diào)研，發(fā)現(xiàn)表柔比星是臨床上常用化療藥物之一，且供貨穩(wěn)定。在征求了臨床專家的建議后，發(fā)行人申請(qǐng)將聯(lián)合用藥改為表柔比星，并獲得CDE同意。

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)全國放大版中國城市公立醫(yī)院的數(shù)據(jù)，2020年表柔比星的銷售額約為8.26億元。米內(nèi)網(wǎng)由國家食品藥品監(jiān)督管理總局的直屬單位南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所主辦，是國內(nèi)集醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)研究、醫(yī)院市場(chǎng)研究、零售市場(chǎng)研究、商業(yè)渠道研究、互聯(lián)網(wǎng)在線醫(yī)藥健康信息服務(wù)于一體的綜合性專業(yè)信息服務(wù)平臺(tái)，其提供的數(shù)據(jù)向公眾開放查詢，具備權(quán)威性和客觀性。

根據(jù)行業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，國內(nèi)表柔比星在NMIBC化療灌注市場(chǎng)的治療滲透率約為40%。弗若斯特沙利文為國際知名咨詢機(jī)構(gòu)，長(zhǎng)期進(jìn)行中國生物醫(yī)藥細(xì)分市場(chǎng)的行業(yè)研究和數(shù)據(jù)搜集工作，并將研究成果以付費(fèi)報(bào)告形式向公眾提供。發(fā)行人向弗若斯特沙利文購買的研究報(bào)告主要基于其獨(dú)立調(diào)研形成的數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)行業(yè)研究積累，部分行業(yè)數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容已在弗若斯特沙利文官方網(wǎng)站公開披露，完整版報(bào)告公眾可付費(fèi)購買，并非定制數(shù)據(jù)。

與國內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)泌尿外科醫(yī)生、專家的調(diào)研訪談進(jìn)一步證實(shí)了上述數(shù)據(jù)。

根據(jù)調(diào)研訪談，目前臨床使用藥物均為灌注類藥物，BCG灌注藥物和化療灌注藥物在臨床上的使用比例分別約為10%和90%，表柔比星在化療灌注藥物中的使用比例約為40-50%，由此可得到表柔比星的患者治療滲透率約為40%。上述被訪談醫(yī)生、專家任職單位的情況整理如下：①均為國內(nèi)的三級(jí)甲等醫(yī)院，泌尿外科或腫瘤學(xué)科位于全國排名前列或?qū)儆?span id="r1rjdb7bl5d5" class="keyword">國家級(jí)、省級(jí)重點(diǎn)學(xué)科，其提供的數(shù)據(jù)具有權(quán)威性;②各醫(yī)院主要位于北京、上海、廣州國內(nèi)一線城市，同時(shí)覆及國內(nèi)二線和三線城市，樣本患者的經(jīng)濟(jì)承受能力和用藥習(xí)慣具有代表性;③醫(yī)院覆蓋全國華北、華東、華南、華中、東北、西北地區(qū)，樣本的生活習(xí)性具有較強(qiáng)的代表性。

綜上，通過專業(yè)數(shù)據(jù)庫、國際知名咨詢機(jī)構(gòu)、全國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)訪談?wù){(diào)研所取得的表柔比星市場(chǎng)份額、銷售規(guī)模、患者治療滲透率等數(shù)據(jù)具有客觀性和權(quán)威性。

APL-1202的二線治療的臨床試驗(yàn)方案為與表柔比星聯(lián)用，鑒于APL-1202產(chǎn)品在療效、安全性和患者依從性方面具備明顯優(yōu)勢(shì)，患者聯(lián)用意愿較強(qiáng)，醫(yī)生用藥習(xí)慣不會(huì)受到大幅影響，同時(shí)考慮到APL-1202上市后存在較大的市場(chǎng)需求及較為寬松的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，預(yù)計(jì)在醫(yī)保的加持下APL-1202上市后有望有效滲透市場(chǎng)，并憑借其與表柔比星聯(lián)用的優(yōu)勢(shì)可獲得較為可觀的市場(chǎng)份額。

在保守情形下，發(fā)行人預(yù)計(jì)APL-1202與表柔比星聯(lián)用最終可替代當(dāng)前表柔比星單藥灌注治療的市場(chǎng)份額，即達(dá)到與目前表柔比星相同的市場(chǎng)份額，即40%，據(jù)此測(cè)算得到2030年APL-1202中國市場(chǎng)二線治療的市場(chǎng)規(guī)模為17.74億元。

綜上所述，APL-1202二線治療的臨床試驗(yàn)方案為與表柔比星聯(lián)用，鑒于APL-1202產(chǎn)品在療效、安全性和患者依從性方面具備明顯優(yōu)勢(shì)，患者聯(lián)用意愿較強(qiáng)，醫(yī)生用藥習(xí)慣不會(huì)受到大幅影響，同時(shí)考慮到APL-1202上市后存在較大的市場(chǎng)需求及較為寬松的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，預(yù)計(jì)在醫(yī)保的加持下APL-1202上市后有望有效滲透市場(chǎng)，并憑借其與表柔比星聯(lián)用的優(yōu)勢(shì)可獲得較為可觀的市場(chǎng)份額。

在保守情形下，發(fā)行人預(yù)計(jì)APL-1202與表柔比星聯(lián)用最終可替代當(dāng)前表柔比星單藥灌注治療的市場(chǎng)份額，即達(dá)到與目前表柔比星相同的市場(chǎng)份額，即40%。

關(guān)于APL-1202銷售規(guī)模的詳細(xì)測(cè)算過程參見本問題“六、請(qǐng)發(fā)行人結(jié)合上述情況，對(duì)可預(yù)期的期間內(nèi)，市場(chǎng)空間進(jìn)行測(cè)算，并說明市場(chǎng)空間測(cè)算所引用的參數(shù)、底層數(shù)據(jù)、所依據(jù)的假設(shè)以及使用的模型是否謹(jǐn)慎合理，相關(guān)參數(shù)、數(shù)據(jù)的來源是否具有客觀性和權(quán)威性”中關(guān)于APL-1202市場(chǎng)空間的回復(fù)。

結(jié)合產(chǎn)品依從性、醫(yī)生臨床用藥習(xí)慣及二線治療關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)聯(lián)用化療藥物表柔比星的市場(chǎng)份額，預(yù)計(jì)APL-1202二線治療的滲透率可從上市首年的5%左右增長(zhǎng)至40%左右的峰值水平;參考二線治療的峰值滲透率水平，預(yù)計(jì)APL-1202一線治療的滲透率可從上市首年的10%左右增長(zhǎng)至40%左右的峰值水平。

帕博利珠單抗在2018年7月由NMPA批準(zhǔn)上市，2020年國內(nèi)銷售收入達(dá)到24億人民幣。帕博利珠單抗目前在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的7項(xiàng)適應(yīng)癥，暫未獲批膀胱癌相關(guān)適應(yīng)癥。

2020年，F(xiàn)DA有條件批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為單藥治療BCG無反應(yīng)、高危性、伴有或不伴有乳頭狀腫瘤的原位癌(CIS)的NMIBC、且不適合或不接受膀胱切除術(shù)的患者。目前帕博利珠單抗尚未在國內(nèi)開展NMIBC相關(guān)的臨床試驗(yàn)，即使未來其以目前FDA獲批的適應(yīng)癥在中國上市，對(duì)發(fā)現(xiàn)人潛在市場(chǎng)空間的影響亦較小，具體理由如下：

1、帕博利珠單抗目前獲批適應(yīng)癥較為狹窄，對(duì)應(yīng)患者人數(shù)較少。根據(jù)弗若斯特沙利文分析，NMIBC是指局限于膀胱黏膜層(CIS、Ta)及固有層(T1)，且肌層未見浸潤(rùn)的膀胱乳頭狀惡性腫瘤，其中Ta占70%、T1占20%、CIS僅占10%。同時(shí)，國內(nèi)臨床實(shí)踐中以膀胱化療藥物為主，BCG的使用并不廣泛，僅占10%左右，BCG無反應(yīng)人群是經(jīng)BCG治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者。因此帕博利珠單抗預(yù)計(jì)在國內(nèi)獲批后在NMIBC領(lǐng)域的應(yīng)用有較大的局限性。

2、帕博利珠單抗與APL-1202作用機(jī)理不同，理論上可與APL-1202聯(lián)合使用。發(fā)行人的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，APL-1202具有增強(qiáng)抗腫瘤免疫的功能，在MIBC藥效學(xué)模型上展現(xiàn)了很好的與PD-1單抗的聯(lián)合用藥效果。因此理論上APL-1202聯(lián)合PD-1單抗的用藥方案可以用于NMIBC和其他泌尿系統(tǒng)腫瘤。

發(fā)行人在申報(bào)材料引用的NMIBC市場(chǎng)規(guī)模及增長(zhǎng)情況的數(shù)據(jù)的來源為弗若斯特沙利文發(fā)布的《創(chuàng)新泌尿生殖系統(tǒng)藥物獨(dú)立市場(chǎng)研究報(bào)告》，是通過市場(chǎng)主要競(jìng)爭(zhēng)者的公司年報(bào)、樣本醫(yī)院銷售統(tǒng)計(jì)、診療指南及文獻(xiàn)的用藥情況統(tǒng)計(jì)結(jié)合弗若斯特沙利文分析得出。數(shù)據(jù)來源一方面包括WHO、GlobalBurdenofDisease(GBD)、中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒、國家統(tǒng)計(jì)局、上市公司年報(bào)、中國腫瘤登記平臺(tái)(NCCR)等公開信息;另一方面來源于對(duì)行業(yè)內(nèi)的專家訪談和市場(chǎng)調(diào)研數(shù)據(jù)。

弗若斯特沙利文內(nèi)部設(shè)有中國生物醫(yī)藥市場(chǎng)相關(guān)行業(yè)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期進(jìn)行整體市場(chǎng)及其細(xì)分市場(chǎng)的行業(yè)研究和數(shù)據(jù)搜集工作，并將研究成果以付費(fèi)報(bào)告形式向公眾提供。發(fā)行人向弗若斯特沙利文購買的研究報(bào)告主要基于其獨(dú)立調(diào)研形成的數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)行業(yè)研究積累，部分行業(yè)數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容已在弗若斯特沙利文官方網(wǎng)站公開披露，完整版報(bào)告公眾可付費(fèi)購買，具有客觀性。

弗若斯特沙利文于1961年在紐約成立，是一家獨(dú)立的國際咨詢公司，在全球設(shè)立45個(gè)辦公室，擁有超過2,000名咨詢顧問。通過豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)的研究方法，沙利文已經(jīng)為全球1,000強(qiáng)公司、新興崛起的公司和投資機(jī)構(gòu)提供可靠的咨詢服務(wù)，研究領(lǐng)域廣泛覆蓋半導(dǎo)體、信息和通訊技術(shù)、醫(yī)療與生命科學(xué)、工業(yè)與機(jī)械、食品與餐飲、服裝服飾、房地產(chǎn)等各個(gè)細(xì)分板塊。弗若斯特沙利文的研究能力和數(shù)據(jù)權(quán)威性已經(jīng)得到市場(chǎng)的廣泛認(rèn)可，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，多家香港和A股市場(chǎng)的上市公司引用過沙利文行業(yè)數(shù)據(jù)，包括君實(shí)生物(688180.SH)、艾力斯(688578.SH)、康龍化成(300759.SZ)、信達(dá)生物(01801.HK)、基石藥業(yè)(02616.HK)、君實(shí)生物(01877.HK)、百濟(jì)神州(06160.HK)、藥明康德(02359.HK)等。

綜上，NMIBC市場(chǎng)規(guī)模及增長(zhǎng)情況的數(shù)據(jù)的來源具有客觀性、權(quán)威性。（墨 羽）